关于艾滋病 这里一定有你没看过的新进展!

2019-08-23 转网 / 转化医学网

1981年6月5日,美国疾病预防控制中心第一次报道艾滋病,目前全世界有3690万人感染艾滋病,死亡人数达到1200万,据WHO估计,中国有超过125万艾滋病患者,艾滋病危害极大,死亡率极高,对全人类的健康产生了极大的威胁,虽然“鸡尾酒疗法”能够有效控制艾滋病进展,但至今仍未研制出根治艾滋病的特效药物,也还没有可用于预防的有效疫苗,但是科学家们从来没有停止探索的脚步。


1.科学家们指出了影响艾滋病毒感染的新机制

由德克萨斯州生物医学部助理教授Smita Kulkarni博士和弗雷德里克国家癌症研究实验室的Mary Carrington博士领导的一个科学家小组公布了一项研究结果,该研究精确定位了一个长的非编码RNA分子,该分子影响了一个与艾滋病毒感染有关的关键受体,影响疾病的进展。这一新发现的机制可能为控制艾滋病毒开辟一条新的途径。

大部分基因组是由非编码RNA组成,这些RNA不能直接转化为蛋白质。事实上,97%的人类基因组是非蛋白质编码的。直到最近十年左右,科学家们都认为这些特定的RNA中的许多是“垃圾”,而现在,新的研究表明它们扮演了许多角色。

研究发现,一种特殊的长的非编码RNA会影响编码HIV共受体CCR5的基因。由于CCR5对HIV病毒进入细胞至关重要,与这种长的非编码RNA表达的变异相关的多态性影响了感染的结果。来自拉美裔、非裔美国人和日本人等不同群体的基因组DNA表明,这种联系存在于许多族裔中。这种跨人群关联的一致性说明了一种解释这种关联的单一功能机制。


2.多重剂量利匹韦林为艾滋病预防提供4个月安全保护

在第一阶段的研究中,患者接受了相隔8周的肌肉注射三次的利匹韦林剂量。在实验室使用组织样本进行的HIV制备的体外模型研究中,该药物与对直肠组织中的HIV复制的显着抑制有关,在最后一次使用利匹韦林后持续4个月。然而,该药物与宫颈阴道组织中的病毒抑制无关。该药注射安全,耐受性好。

3.HIV暴露前预防

这是一项为期2年的随机、对照、双盲III期研究,评估了每日一次Descovy(达可挥,200/25mg)和Truvada(舒发泰,200mg/300mg)用于HIV暴露前预防(PrEP)的安全性和有效性。入组的受试者是成年男性和变性女性,这些受试者都与具有性行为获得性HIV感染重大和持续风险男性发生过性关系。

结果显示,Descovy与Truvada用于HIV PrEP达到了非劣效性终点。2个药物组在HIV风险因素、获得性性传播感染(STI)或依从性方面没有差异。然而,在子分析中,Descovy比Truvada更快地达到细胞内药物浓度水平,并且额外的药代动力学数据证实Descovy药物浓度水平比Truvada持续时间更长。


4.治疗一周后能够抑制97%的HIV感染,远远优于传统CAR-T技术

在一项新的研究中,研究人员采用了更新的方法来使用CAR-T细胞来对抗HIV,使其嵌合抗原受体分子加倍。得到的细胞被命名为duoCAR-T细胞。新方法的优势在于,不是改变T细胞使用CD4受体作为靶向位点,而是可以靶向HIV包膜上的多个位点。使用的两种特殊分子是通过开发超过40种慢病毒载体并测试它们以确定哪种是最有效的。

在实验室测试时,duoCAR-T细胞消除了大约99%的11株受感染的免疫细胞。当在人类小鼠模型上进行测试时,duoCAR-T细胞的剂量在治疗一周后能够抑制97%的HIV感染—远远优于传统的CAR-T细胞。研究证明,duoCAR-T细胞被证实对感染有抵抗力,克服了传统使用CAR-T细胞治疗HIV患者的主要问题。

5.Fostemsavir—新型ARV为多重耐药病患带来曙光

研究入组了371例难治性多药耐药HIV-1患者,这些患者对目前可用的6类抗逆转录病毒(ARV)药物中的4类具有耐药性、不可耐受性和/或禁忌症。

研究包括两个队列(随机和非随机),评估了fostemsavir与优化背景疗法(OBT)联合使用的安全性和有效性。随机队列中,RC的患者尚存1-2种类别抗病毒药物可用,但无法构成有效治疗组合。这些患者以1:3比例随机分配,在其当前失败的治疗方案中加入Fostemsavir或安慰剂,进行连续8天的功能性单药治疗。主要终点是随机队列log10 HIV-1 RNA在第1天与第8天之间的平均变化。8天双盲期之后,随机队列所有患者接受开放标签Fostemsavir和OBT治疗。

结果显示,在随机队列中,从48周至96周,病毒学抑制率和免疫应答率进一步增加。具体数据为:

在第96周,fostemsavir与OBT治疗患者中有60%达到病毒学抑制,较第48周增加6%;

根据CD4+T细胞计数,患者免疫应答持续改善,第96周CD4+T细胞计数较基线平均增加205个细胞/毫升、较48周平均增加66个细胞/微升;

在第96周,67%的患者CD4+T细胞由基线<200个细胞/微升增加至≥200个细胞/微升,56%的患者CD4+T细胞由基线<50个细胞/微升增加至≥200个细胞/微升;

96周期间,几乎所有接受fostemsavir治疗的患者都经历过至少一次不良事件,其中最常见的是恶心、腹泻和头痛。

HIV入侵靶细胞必须借由病毒包膜上的Gp120与宿主细胞膜上的CD4表面受体结合,随之病毒包膜与宿主细胞膜相互融合,病毒核心物质才可进入靶细胞。干扰Gp120与CD4结合能够阻止病毒黏附于靶细胞,从而抑制HIV入侵,达到中断HIV感染进程的目的。

Fostemsavir(FTR)是第一个黏附抑制剂(attachment inhibitor),其经口服后可在肠道中转变为活性成分Temsavir(TMR),TMR通过与病毒包膜上的Gp120糖蛋白结合,从而干扰HIV黏附于CD4 T淋巴细胞等宿主细胞。

6.Islatravir+Doravirine-前景光明的强效双药组合

这项IIb期随机、双盲临床试验旨在评估ISL(Islatravir)联合DOR(Doravirine)构成的治疗组合在初治患者48周时的疗效和安全性。研究对象为HIV-1 RNA≥1000copies/ml, CD4计数≥200 cells/μl,无耐药且排除合并活动性乙型肝炎或丙型肝炎的初治HIV感染者。试验共纳入121名研究对象,其中92.6%为男性,76.0%为白人,平均年龄为31岁,22%研究对象基线病毒载量高于100,000copies/ml。

研究的第一阶段持续24周,研究对象被随机分为四组,对照组接受由TDF(替诺福韦)/3TC(拉米夫定, Lamivudine)/DOR构成的合剂Delstrigo加安慰剂治疗,三个试验组接受三种剂量的ISL(0.25mg,0.75mg或2.25mg)+DOR+3TC。经24周三药联合治疗后,试验组中获得病毒抑制(HIV-1 RNA<50 copies/ml)的研究对象进入该研究的第二阶段,剔除3TC,仅以ISL+DOR作为双药方案继续抗病毒治疗,评估治疗48周时的疗效和安全性。

研究结果显示,24周时,试验组中接受0.25mg、0.75mg和2.25mg剂量ISL的研究对象,分别有89.7%,100.0%和87.1%获得病毒抑制,从而纳入研究的第二阶段。相应的,对照组有87.1%病毒载量得到抑制。48周时,服用三种剂量ISL和DOR构成双药方案的研究对象,分别有89.7%,90.0%和77.4%维持病毒抑制,而对照组为83.9%。

研究结果表明,不同剂量的ISL和DOR构成的双药治疗方案,均能够有效维持病患体内的病毒抑制和CD4计数恢复,且耐受性良好。Islatravir加Doravirine可作为强有力的双药方案发挥抗逆转录病毒活性,支持进行III期临床试验以验证其在不同人群中的疗效和安全性。

作为第一个核苷类逆转录酶易位抑制剂(NRTTI),Islatravir具有多重抗逆转录病毒机制。先前研究表明,Islatravir的抗病毒效力比其他已获批上市的抗逆转录病毒药物高10倍以上,只需较低剂量即可发挥抗病毒活性且在体内具有较长的半衰期(高达120小时)。由于独特的作用机制,ISL的耐药屏障很高,可抵抗包括M184V在内的大多数针对NRTI类药物的耐药突变。

多拉韦林(DOR)则是2018年已获批上市的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),其对目前的大多数耐NNRTI的病毒株有效,相对于同类别药物,DOR的药物相互作用少,无明显中枢神经系统的不良反应且对脂代谢影响小。

7.Cabotegravir+Rilpivirine—每月一次长效针剂可持续抑制病毒复制

Cabotegravir(CAB)是一种新型整合酶抑制剂,作为明星抗艾药多替拉韦(DTG)的类似物,CAB和DTG一样具有抗病毒活性强、耐受性好、半衰期长、耐药屏障高以及药物相互作用少等优点。利匹韦林(Rilpivirine,RPV)是新一代的NNRTI。和其他药物联合用于抗病毒治疗时,CAB和RPV每日所需口服剂量均很小,分别为≤30mg和25mg。二者半衰期也很长,口服30mgCAB,药物半衰期为40h,口服25mgRPV的药物半衰期则接近50h。

两种药物代谢途径不同,因而不存在相互作用,且水溶性差。结合药物本身特性,通过纳米晶体技术,CAB和RPV均可被制成适合临床应用的纳米混悬液针剂,这种纳米混悬液具有很高的载药量,长效肌注针剂半衰期大大延长。

CABLA+RPVLA两个III期临床试验ATLAS和FLAIR的初步研究结果已经出来。两研究实验组治疗方案均为:CAB 30mg+RPV 25mg每日一次口服观察4周保证安全性后转换为首剂3ml长效针剂每4周一次肌肉注射,而后2ml长效针剂每4周一次维持。(由于高载药量特性,2ml药剂中含有400mgCAB(200mg/ml)以及600mgRPV(300mg/ml。)

ATLAS研究以长期接受联合抗逆转录病毒治疗且获得持续病毒抑制(维持六个月以上HIV-1 RNA<50 copies/ml)的HIV感染者作为研究对象,纳入研究后随机分配进入长效针剂试验组或维持原方案治疗的对照组,比较两组病毒抑制以及不良反应发生等情况。研究对象有616名,中位年龄42岁,1/3为女性,68%为白人,中位CD4计数为653 cells/μL,以NNRTI、INSTI以及PI为基础构成治疗方案的比例分别为50%、33%和17%。48周时,替换为长效针剂维持治疗的试验组中有5例(1.6%)HIV-1 RNA≥50 copies/ml,对照组为3例(1%),达到了非劣性标准,试验组和对照组维持病毒抑制的比例分别为92.5%和95.5%。

FLAIR研究直接以初治HIV感染者(HIV-1 RNA≥1000 copies/ml)作为研究对象,入组后均接受为期20周的绥美凯(DTG/ABC/3TC)一线治疗,获得病毒抑制的研究对象随机进入长效针剂试验组或继续原口服方案的对照组。

研究对象相对于ATLAS研究更年轻(中位年龄34岁),约1/5为女性,74%为白人。中位CD4计数为444 cells/μL,中位HIV-1 RNA为32,000copies/ml,其中20%超过100,000 copies/ml。研究40周时的初步结果和ATLAS研究匹配,试验组和对照组分别仅有2.1%(6例)和2.5%(7例)HIV-1 RNA≥50 copies/ml,同样达到了非劣性标准。试验组和对照组维持病毒抑制的比例分别为93.6%和93.3%。

研究人员对两项研究48周时的研究结果进行了合并分析,试验组和对照组各有591例,48周时,试验组和对照组分别仅有1.9%(11例)和1.7%(10例)HIV-1 RNA≥50 copies/ml,组间差异仅为0.16(95%CI:-1.35,1.67),病毒抑制比例分别为93.1%和94.4%,组间差异为-1.37(95%CI:-4.12,1.39),均达到了非劣性标准(非劣性界值为4%)。两组严重药物不良反应发生率相当。分析再次证明,每月一次的CABLA+RPVLA长效针剂肌肉注射治疗,其疗效和安全性与每日口服药物方案相当。并且在问卷调查中,相对于原口服药物治疗而言,超过90%的试验组研究对象更愿意接受长效针剂治疗。

8.Dolutegravir—适合所有患者的一线药物推荐

2018年博兹瓦纳进行的Tsepamo研究则发现,头三个月的孕早期妇女服用DTG,可能导致新生儿神经管缺陷的发生风险升高。WHO因此还特地发表声明,建议女性感染者终止使用含DTG的治疗方案,后调整为,DTG可适用于坚持使用可靠避孕措施的育龄期女性。同时强调,DTG是否会导致新生儿神经管缺陷,还需进一步研究证实。今年的IAS大会(国际艾滋病学会)报道了博兹瓦纳卫生部门关于新生儿神经管缺陷的后续扩大监测结果。

2018年10月至2019年3月22个机构的所有分娩数据、母亲的HIV感染状况、抗病毒治疗情况以及新生儿健康状况等资料被纳入分析。监测期间共计有3076例妊娠,742例为HIV阳性母亲,其中544例接受了抗病毒治疗,152例使用含DTG方案。监测期间共发生6例可疑神经管缺陷,其中1例被证实,2例可能性较大,共计3例被纳入分析,其中仅1例发生于DTG服药孕妇0.66%(1/152)(95%CI0.02%-3.69%),另2例发生于2328例HIV阴性孕妇中,发生率为0.09%(95%CI0.02%-3.69%)。数据显示,服药方案含有DTG的HIV孕妇,生产新生儿出现神经管缺陷的风险确实相较于HIV阴性孕妇来的高,但由于观测样本量有限,还需进一步结合其他研究结果一起进行综合分析。

由于孕妇服用DTG可能导致的神经管缺陷很小,以及全球范围NNRTI类药物人群耐药率的持续升高,WHO在IAS2019会议上对一、二线抗病毒方案的推荐进行了更新。2019年WHO更新版抗逆转录病毒治疗建议中,直截了当的指出,由DTG联合两个核苷类逆转录酶抑制剂构成的治疗组合,应作为一线方案推荐所有成人及青少年患者使用,低剂量EFV(400mg)联合两个核苷类逆转录酶抑制剂构成的治疗组合可作为一线治疗的替代方案用于所有成人和青少年感染者的治疗。WHO还建议,对于治疗失败的感染者,如果先前方案不含有DTG,应更换为含有DTG的二线治疗方案。

9.衣壳抑制剂GS-6207

在一项Ib期研究中,将未接受过衣壳抑制剂的HIV患者随机分为两组:一组接受皮下注射GS-6207(50 mg、150 mg和450 mg剂量;n=6/剂量),另一组接受安慰剂(n=6)。主要终点是通过10天的治疗最大限度地减少HIV-1 RNA。

结果显示,在每一剂量组中,第10天HIV-1 RNA的平均最大减少量为1.8至2.2 log10copies/ml,均显着高于安慰剂组(均p<0.0001)。Ib期研究数据提供了首个概念验证,即HIV衣壳抑制可导致体内病毒载量显着下降。目前公布的临床前数据表明,体外对GS-6207的耐药性不会导致对用于治疗HIV的其他类别药物的耐药性。

GS-6207是一种长效抗逆转录病毒药物,可皮下注射,近日获美国FDA授予突破性药物资格,用于已过度治疗的多药耐药HIV感染者。

通过科学家们对暴露前预防、疫苗、药物的不懈探索,相信在不久的将来艾滋病患者能够得到精准治疗。

参考来源:

https://science.sciencemag.org/content/364/6442/711

New implant, vaccine trial offer fresh HIV hope

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